Figlia del proprietario di una ditta di legnami, ha sempre desiderato diventare famosa: infatti, come dice lei stessa... "da ragazzina dissi a mio padre: voglio diventare grande, avere quattro macchine, fare filmoni, avere una grande casa e per cena mangiare l’impasto della torta". Ma a 25 anni non riuscì ad avere il successo sperato e vide anche fallire il suo matrimonio durato 3 anni (dal 1974 al 1977). Nel 1981 perse entrambi i genitori in un incidente stradale. Il suo periodo iniziale non fu felice: lavorava come arredatrice a Wichita ed entrò anche nel giro della cocaina. Ma, leggendo il libro Dianetics del famosi L. Ron Hubbard, riuscì ad uscirne. Iniziò la sua carriera di attrice nel 1982 nel film Star Trek 2 - L'ira di Khan interpretando il ruolo di una studentessa vulcanologa. Kristie Alley è diventata famose negli USA grazie alla sitcom Cheers trasmessa dalla rete americana NBC, trasmessa a partire dal 1982, sostituendo la precedente conduttrice Shelly Long. Ma il successo cinematografico fu il film Senti chi parla con John Travolta nel 1989. Continuò a recitare in altri film, tra cui Scappatella con il morto e Harry a pezzi, ma adesso è diventata famosissima negli Stati Uniti per la commedia Fat Actress. Nel 1997, quando finì la storia d'amore con l'attore Gene Wilder e non condusse più la sitcom Veronica's closet, iniziò a diventare pigra e iniziò ad ingrassare. "Per tre anni, non dovendo uscire, non avevo che da scegliere fra le schifezze più appetitose. La preferita? Grape soda, una specie di succo d’uva frizzante. La scorsa estate, raggiunti i 90 chili, ne bevevo 14 al giorno. Il tempo di finirne uno e ne stappavo un altro. Come noccioline". Dice il suo amico John Travolta: "Kirstie mi assomiglia tantissimo". Le piace ingrassare, come a me. La Showtime la convoca nel 2005 per lo spettacolo Fat Actress: "A quelli di Showtime non importa nulla se calo o aumento, anzi, se arrivassi a 180 chili forse sarebbero contenti".